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原标题:研究人员首次发现博卡病毒能调控NF,B型流感病

浏览次数:99 时间:2019-09-27

中科院武汉病毒所王汉中团队近期在博卡病毒调控NF-κB信号通路机制方面取得重要进展,揭示了博卡病毒NS1蛋白通过与转录因子p65NTD区域结合抑制p65结合到κB结合位点,从而抑制下游基因转录的机制。成果在线发表于《科学报告》。

人博卡病毒是在2005年新发现的一种能够引起婴幼儿肠道和呼吸道感染疾病的病原体。作为一种新发病毒病原,其致病机制和病毒如何逃逸宿主天然免疫识别的分子机制等重要科学问题亟待阐明。天然免疫系统是人体防止病原体入侵的第一道屏障,NF-κB信号通路是天然免疫系统的重要组成部分。近期,中国科学院武汉病毒研究所王汉中研究团队在博卡病毒调控NF-κB信号通路机制方面取得重要进展,揭示了博卡病毒NS1蛋白通过与转录因子p65NTD区域结合抑制p65结合到κB结合位点,从而抑制下游基因转录的机制。该论文已在线发表在《科学报告》(Scientific Reports)上。

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)是引起丙型肝炎传染性疾病的病原体,严重危害人类健康。天然免疫反应是机体抵抗病毒感染的第一道防线。HCV感染宿主细胞后,可被天然免疫系统识别,激活干扰素信号通路,进一步诱导下游一系列干扰素刺激基因的表达而发挥直接抗病毒功能。但同时HCV又可通过多种策略抑制和逃避宿主的抗病毒活性,保持其在靶细胞中的复制,造成宿主的持续性感染。目前全球约1.3-1.7亿人携带HCV,说明这种病毒已建立有效机制来逃避和抵抗宿主的免疫反应,但是其中的许多分子机制尚不清楚。因此,深入探讨病毒与宿主天然免疫系统之间的相互作用,将有助于深入理解HCV逃避免疫反应并实现持续性感染的分子机制,对设计和开发药物具有重要的指导意义。

天然免疫反应是机体抵御外来病原入侵的第一道免疫屏障,目前关于B型流感病毒感染诱发的天然免疫应答机制研究较少。鉴于此,中国科学院微生物研究所科研人员选取了B型流感病毒感染宿主细胞早期进行了病毒的入侵和复制机理的研究。

人博卡病毒是在2005年新发现的一种能够引起婴幼儿肠道和呼吸道感染疾病的病原体。天然免疫系统是人体防止病原体入侵的第一道屏障,NF-κB信号通路是天然免疫系统的重要组成部分。但大多数病毒抑制NF-κB信号通路的靶点位于细胞质内的IKK复合体上,已知能在细胞核中抑制NF-κB信号通路的病毒非常少。

由于NF-κB信号通路在抵御病毒入侵方面的重要作用,许多病毒都进化出抑制NF-κB信号通路的机制。大多数病毒抑制NF-κB信号通路的靶点都位于细胞质内的IKK复合体上,已知的能够在细胞核中抑制NF-κB信号通路的病毒非常少。王汉中研究团队通过研究发现,博卡病毒的NS1蛋白能够与p65相互作用,进一步发现NS1能够与p65NTD区域结合,NTD区域是p65识别κB结合位点的关键结构域。通过DNA结合实验,该团队发现NS1能够抑制p65结合到κB结合位点上。因此,推测博卡病毒NS1蛋白通过结合到p65 NTD区域,从而抑制p65与κB结合位点的相互作用,进而抑制下游基因的转录。

11月17日,Science Signaling 期刊在线发表了中国科学院生物物理研究所邓红雨课题组题为The hepatitis C virus protein NS3 suppresses TNF-α–stimulated activation of NF-κB by targeting LUBAC 的研究成果,揭示了HCV通过抑制TNF-α诱导的NF-κB激活而实现免疫逃逸的一种新机制。

研究发现,在病毒感染早期宿主细胞为了应对病毒的入侵和复制,迅速产生大量Ⅰ型和Ⅲ型干扰素以及前炎症因子等细胞因子。在敲除RIG-I 基因的细胞中,B型流感病毒感染后RIG-I下游通路的转录因子NF-κB、IRF3和STAT1的磷酸化水平及细胞因子表达量显著下调,显示B型流感病毒诱导的天然免疫反应是RIG-I通路依赖型。进一步研究证实,B型流感病毒感染早期引起的RIG-I及其E3泛素连接酶TRIM25更多地定位于线粒体,并且RIG-I迅速发生Lys63位聚泛素化修饰。同时,B型流感病毒NS1蛋白并不与RIG-I发生相互作用,但与TRIM25存在相互作用,并且TRIM25通过和B型流感病毒NS1蛋白N端结合,与RIG-I形成RIG-I/TRIM25/NS1-B复合物,阻止了NS1-B C端对RIG-I泛素化的抑制,从而保证RIG-I迅速发生泛素化修饰,导致抗病毒信号通路活化,产生大量细胞因子。而微生物所刘文军课题组前期研究的A型流感病毒NS1蛋白能够与RIG-I结合抑制RIG-I对dsRNA的识别,同时也能和TRIM25结合来抑制TRIM25对RIG-I的Lys63位连接的泛素化修饰,从而抑制RIG-I介导的抗病毒信号通路的激活。

研究发现,博卡病毒的NS1蛋白能与p65相互作用,并能与p65NTD区域结合,NTD区域是p65识别κB结合位点的关键结构域。研究还发现NS1能抑制p65结合到κB结合位点上,并推测博卡病毒NS1蛋白通过结合到p65NTD区域,抑制p65与κB结合位点的相互作用,进而抑制下游基因的转录。

该研究第一次报道了博卡病毒具有调控NF-κB信号通路的作用,为理解博卡病毒的致病性提供了重要依据。论文的第一作者为博士生刘庆世。

邓红雨课题组的主要研究方向为致瘤病毒与宿主的相互作用。临床数据表明,丙肝病毒感染者的血液中会有较高浓度的肿瘤坏死因子TNF-α,这是由巨噬细胞、单核细胞等活化产生的一种细胞因子,通常情况下会激活在天然免疫反应中起重要作用的NF-κB信号,从而帮助机体抵抗病毒感染,但丙肝病毒感染者体内的NF-κB信号却处于受抑制的状态。邓红雨课题组的研究显示,这一令人费解的临床现象与一种叫NS3的HCV非结构蛋白有关。LUBAC(linear ubiquitin chain assembly complex)为NF-κB信号通路上的一个关键调控蛋白复合物,通过与IKK复合物中的NEMO结合并使NEMO线性泛素化,进而激活下游的NF-κB信号。HCV的NS3蛋白通过与LUBAC相互作用,竞争性地阻碍了LUBAC与NEMO的结合,使NEMO不能线性泛素化,最终导致NF-κB的激活受到抑制,从而帮助HCV完成免疫逃逸。在此前的研究中,课题组还鉴定了胆固醇25羟化酶(CH25H,一种干扰素诱导基因产物)的抗HCV功能,并阐明了其作用机制(Chen et al., Scientific Reports 2014)。这些工作揭示了病毒与宿主天然免疫系统之间的精彩博弈。

研究显示B型与A型流感病毒在诱导天然免疫应答过程中存在截然不同的反应机制,同时也显示了B型流感病毒可作为潜在免疫增强剂的可能性。该研究聚焦于流感病毒跨种间感染与传播致病的分子机制研究,拓展了宿主限制性因子对病毒感染性影响的作用机理,从而阐明流感病毒与天然免疫应答、致病及跨种属感染中的分子机制。

该成果第一次报道了博卡病毒具有调控NF-κB信号通路的作用,为理解博卡病毒的致病性提供了重要依据。

js333.com,该研究得到了国家自然科学基金的支持。

该论文第一作者为已毕业博士生陈勇志,在读博士生贺亮和彭亚男等参与了部分研究工作,研究员邓红雨和海外团队教授程根宏为该论文的共同通讯作者。中科院武汉病毒研究所研究员陈新文和上海巴斯德研究所研究员钟劲为该工作提供了重要试剂。该研究得到了科技部“973”项目和国家自然科学基金委杰出青年基金项目的资助。

这些结果已于4月27日在Journal of Virology 发表,题为Robust Lys 63-linked Ubiquitination of RIG-I Promotes Cytokine Eruption in Early Influenza B Virus Infection。该文章第一作者江静雯为刘文军课题组的中国科学技术大学与微生物所联合培养博士研究生。

(原载于《中国科学报》 2016-07-18 第4版 综合)

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图:丙型肝炎病毒与宿主天然免疫系统之间的精彩博弈(Chen et al., Science Signaling 2015; Chen et al., Scientific Reports 2014)。

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博卡病毒NS1和NS1-70蛋白与内源性p65相互作用

B型流感病毒与天然免疫应答机制模型

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