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原标题:上海张江核心区GPCR研究集群取得多项重大科研成

浏览次数:121 时间:2019-09-25

上海科创中心建设传捷报,科创中心建设核心区——张江核心区GPCR(多项G蛋白偶联受体)研究集群取得多项重大科研成果。

5月17日上午,由中国科学院上海药物研究所、上海科技大学、复旦大学药学院联合举办的“科创中心核心区GPCR研究集群糖尿病相关靶点研究成果”新闻发布会在上海科技大学报告厅举行。上海电视台、上海广播电台、解放日报等12家沪上主流媒体出席发布会并进行了采访。

[video:20170518上海:张江科研团队捷报频传国际顶级学术期刊连发3项重大成果]

■GPCR与人类疾病关系密切,是最大的药物靶标蛋白家族,由826个成员组成,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点

中科院上海药物研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构,揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制;上海科技大学iHuman研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素样肽1受体七次跨膜区晶体结构,揭示了其别构调节机理;这两项成果于北京时间5月18日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》上同时在线发表。

出自上海科创中心建设核心区——张江高科技园区科研团队的多项G蛋白偶联受体重大科研成果在发布会上集中亮相。其中,中科院上海药物所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构,揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制;上海科技大学iHuman研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素样肽1受体七次跨膜区晶体结构,揭示了其别构调节机理;这两项成果于北京时间5月18日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》(Nature)上同时在线发表。此外,iHuman研究所领衔的科研团队成功解析了人源Smoothened受体的多结构域三维结构,并于北京时间5月17日傍晚在知名学术期刊《自然通讯》(Nature Communications)上发表。复旦大学药学院是上述三项科研成果的主要合作单位。

5月18日,国际学术期刊《自然》(Nature)同时在线发表两篇两项G蛋白偶联受体重大科研成果,分别由中国科学院上海药物研究所、上海科技大学领衔,联合复旦大学药学院共同完成。

■一个GPCR研究集群正在张江崛起。全世界一共解析了46个GPCR结构,该研究集群不到6年共成功解析11个

此外,iHuman研究所领衔的科研团队成功解析了人源Smoothened受体的多结构域三维结构,这项成果于北京时间5月17日傍晚在知名学术期刊《自然通讯》(《Nature Communications》)上发表。复旦大学药学院是上述三项科研成果的主要合作单位。

发布会分上下两场。上海药物所所长蒋华良以“GPCR研究的黄金时代”为题发言,回顾上海药物所GPCR的研究历史,并展望未来。上海科技大学iHuman研究所所长Raymond C. Stevens介绍了世界范围内糖尿病概况,并重点介绍来自上海药物所、上海科技大学的GPCR研究团队。

中科院上海药物所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构,揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制;上海科技大学iHuman研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素样肽1受体七次跨膜区晶体结构,揭示了其别构调节机理。

北京时间5月18日凌晨,国际顶级学术期刊《自然》同时在线发表了两项重大成果。中科院上海药物研究所领衔成功解析人源胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构,上海科技大学iHuman研究所领衔成功解析人源胰高血糖素样肽1受体七次跨膜区晶体结构。这两个发现为研发治疗2型糖尿病的新药提供了重要的结构生物学基础。此外,iHuman研究所领衔成功解析了人源平滑受体的多结构域三维结构,这是抗肿瘤药物的重要靶点。该成果于北京时间昨天在知名学术期刊《自然通讯》发表。上述三个受体都属于G蛋白偶联受体家族。复旦大学是这三项工作的主要合作单位。

经过多年的培育、努力与发展,在张江高科技园区已经形成了以中科院上海药物研究所、上科大iHuman研究所为主体,与复旦大学药学院、国家新药筛选中心密切合作的GPCR研究集群。据介绍,6年来,这个研究集群的科研团队共成功解析11个GPCR结构,在《细胞》、《自然》和《科学》(《Science》)等顶级学术期刊上发表了12篇论文,开发出4个相关候选药物。

随后,上海药物所研究员吴蓓丽、上海科技大学iHuman研究所副研究员宋高洁等分别代表各自团队介绍了相关研究成果的主要内容和科学意义。三项重大科研成果充分彰显了多学科交叉、多技术融合和“大兵团”协作的优势,对于未来开展世界前沿科学研究,抢占国际竞争制高点具有很高的借鉴价值。科研团队将基于既往的研究成果,进一步开展靶向GCGR和GLP-1R的新药创制,从源头发力,持续突破。

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)是人体内最大的蛋白质家族,也是最大的药物靶标蛋白家族,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。GPCR可分为A、B、C和F等四种类型,B型GPCR共有15个成员受体。其中,此次获得重大突破的两个受体分别是胰高血糖素受体(glucagon receptor, GCGR)和胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R),它们对于维持人体血糖水平起到重要调节作用。

“得GPCR者,得天下”,这是中科院上海药物所所长蒋华良经常说的一句话。GPCR与人类疾病关系密切,是最大的药物靶标蛋白家族,由826个成员组成,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。

iHuman研究所、上海药物所、南加州大学与多家知名药企结成GPCR国际研究联盟,推动高端原创科研的数据共享和成果转化;iHuman研究所成功举办的四届GPCR年度论坛业已成为该研究领域的标志性盛会;自2013年以来,GPCR也成为每年由上海药物所和国家新药筛选中心等单位主办的高端跨学科精品学术论坛——皇后镇分子生物学会议的主要议题之一。原创科研、成果转化和学术交流相互促进,一个GPCR研究高地正在上海科创中心建设的核心区崛起。

发布会指出,在上海市、国家发改委、中科院、教育部、卫计委和科技部等的战略布局和合作建设下,经过多年的培育、努力与发展,在张江高科技园区已经形成了以中科院上海药物研究所、上科大iHuman研究所为主体,与复旦大学药学院、国家新药筛选中心密切合作的GPCR研究集群。6年来,这个研究集群的科研团队共成功解析11个GPCR结构,在《细胞》(Cell)、《自然》(Nature)和《科学》(Science)等顶级学术期刊上发表了12篇论文,开发出4个相关候选药物。原创科研、成果转化和学术交流相互促进,一个GPCR研究高地正在上海科创中心建设的核心区崛起。

GCGR参与调节体内血糖稳态,是治疗2型糖尿病的重要靶点。上海药物所吴蓓丽、王明伟和蒋华良分别领衔的三个课题组通过多学科的紧密合作,成功解析了全长GCGR蛋白结合了同时与一种小分子变构调节剂和一个拮抗性抗体的抗原片段结合的复合物晶体结构。研究发现,GCGR连接胞外和跨膜结构域的肽段通过其构象变化在受体活化调控中扮演关键角色。

三项GPCR重大成果集中亮相并非偶然,一个GPCR研究高地正在张江崛起——以上海药物所、上科大iHuman研究所为主体,与复旦大学药学院、国家新药筛选中心密切合作的GPCR研究集群正厚积薄发。全世界一共解析了46个GPCR结构,该研究集群不到6年共成功解析11个。该研究集群在《细胞》《自然》《科学》等顶级学术期刊发表了12篇研究论文,开发出4个相关候选药物,使我国GPCR 结构生物学研究迅速达到国际先进水平。

上海科创中心建设方案的第一项重要任务就是建设张江综合性国家科学中心,包括打造重大科技基础设施集群、建设有国际影响力的大学和科研机构、开展多学科交叉前沿研究等。目前,上科大和多个中科院研究所密切合作,全力建设软X射线自由电子激光用户装置、活细胞结构和功能成像等线站工程、超强超短激光实验装置和上海光源二期线站工程,规划硬X射线自由电子激光装置。

“虽然只含12个氨基酸,但这个Stalk连接肽却发挥着至关重要的作用,即充当‘开关’进而调控受体功能。”吴蓓丽感叹于这个神奇开关的精细与高效。

至今尚无上市药物

据悉,上述大科学设施将使张江地区的综合科研实力再上一个新台阶,达到国际领先水平。与此同时,张江地区的高等院校、科研院所和医药企业将进一步加强科教融合和产学研用协作,构建科技进步驱动产业发展的完整创新价值链。未来,更多的重大科研和产业化成果有望从张江综合性国家科学中心涌现出来,为上海建设具有全球影响力的科技创新中心添砖加瓦。

GLP-1R是国际公认的2型糖尿病治疗靶标,目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市,但是,由于多肽药物必须注射使用的缺陷,靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。上海科技大学iHuman研究所、中科院上海药物所和复旦大学药学院等开展联合攻关,突破了GLP-1R在天然状态下异常不稳定、重组表达产量低的瓶颈,借助小分子拮抗剂进一步稳定受体蛋白,首次获得了该受体七次跨膜区的晶体结构,分辨率达到2.7埃。同时,科学家们推测了GLP-1R所属的B型G蛋白偶联受体家族可能的活化方式。这些发现为研发靶向GLP-1R的小分子口服药物提供了重要线索。

科学家发现,细胞表面存在着一种蛋白质,即GPCR,充当了“信号兵”,在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。胰高血糖素受体属于B型GPCR,是抗2型糖尿病药物的重要靶点,因为其结构信息的缺失,至今尚无上市药物。由于获得稳定的完整GPCR蛋白难度极大,只能“分而解之”,其全长结构一直未被解析,因而成为国内外该研究领域的焦点和热点。最近,上海药物所研究员吴蓓丽、王明伟和蒋华良等三个课题组联手国际伙伴,用两年半时间筛选了200余种重组蛋白表达载体,首次在较高分辨率水平测定了胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构。

“GLP-1R 结构的解析,是我25年从事GPCR结构生物学研究的重要成果之一,是iHuman研究所科研团队在人体细胞信号转导研究领域的一项重大突破。”上海科技大学iHuman研究所所长Raymond C. Stevens自豪地说。

从研究具有镇痛活性的中草药延胡索,到发现可用于治疗精神分裂症的小檗碱类天然产物作用机制,上海药物所具有悠久的GPCR 研究历史。近年来,上海药物所引进了一批GPCR结构生物学人才。至今,上海药物所主导测定了9种与免疫、神经、代谢性和心血管疾病密切相关的GPCR晶体结构。

据悉,《自然》杂志近期集中发表4篇关于B类GPCR结构与功能研究的重大突破,其中半壁江山来自于上海科创中心建设核心区——张江高科技园区的联合科研团队。

在此基础上,上海药物所很快开始了多个靶向GPCR的药物研发。2013年9月,吴蓓丽研究组解析出艾滋病毒共受体CCR5晶体结构后不久,上海药物所柳红、谢欣、蒋华良、吴蓓丽以及中科院昆明动物所郑永唐研究员等,迅速获得了全面进入临床前研究的药物候选物,其抗HIV活性和生物利用度等指标均优于目前临床使用的药物马拉维若。

“这两项工作彰显了多学科交叉、多技术融合和‘大兵团’协作的优势,对于未来开展世界前沿科学研究,抢占国际竞争制高点具有很高的借鉴价值”,上海药物所所长蒋华良将这两项突破视作迈向GPCR研究黄金时代的新起点。

小分子口服药是医药热点

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促进胰岛素分泌是治疗糖尿病的主攻方向之一。胰高血糖素样肽-1受体是国际公认的2型糖尿病治疗靶标,目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市,年销售额超过100亿美元。由于多肽药物必须注射使用,靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。

js333.com ,GCGR全长蛋白与抗体及小分子别构调节剂复合物晶体结构和GLP-1R跨膜区与别构调节小分子复合物的晶体结构

解析GPCR的结构之难,正在于其构象很不稳定,其“活泼好动”的个性,使得它的表达、纯化和结晶都非常困难。在做了300多个克隆构建,百余次的洗膜、纯化和晶体筛选后,上科大iHuman研究所首次获得了该受体七次跨膜区的晶体结构,分辨率达到2.7埃。这一发现为研发靶向GLP-1R的小分子口服药物提供了重要线索。

科学攻关的关键是团队合作

“《自然》从上月24日起的一个月内将刊登4篇B型GPCR的文章,上海就有2篇。”上海药物所研究员王明伟说,这样的科研成果正得益于“大兵团作战”。正如他另外两个身份复旦大学药学院院长和上海科技大学特聘教授所昭示的那样,多学科交叉、多技术融合和“大兵团”协作的优势,对于未来开展前沿科学研究,抢占国际竞争制高点,将会是一种必然的趋势。

回顾解析GLP-1R结构的过程,论文第一作者宋高洁副研究员讲了一个细节。由于该受体的构象极其不稳定,有时在4摄氏度的冰箱放上几个小时,就聚集了。而结晶需要获得整齐排列的蛋白分子,就需要借助小分子来稳定受体。当他向王明伟“讨”20毫克小分子配体时,对方不仅给了,还给了整整1克。

“进行重大科学难题最关键的要素就是团队合作。”上科大iHuman研究所所长雷蒙德·斯蒂文斯说,这两个发表于《自然》的工作,其核心数据来自上科大iHuman研究所、上海药物所、复旦大学药学院、国家新药筛选中心,也来自阿姆斯特丹、美国南加州大学、GPCR研究联盟,还有一些企业的科研人员。雷蒙德·斯蒂文斯至今感念,是上海药物所将他和上海联结在了一起。

(原载于《解放日报》 2017-05-18 10版)

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