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原标题:js333.com如何在CGMP规范下安全高效地制备千克级抗

浏览次数:198 时间:2019-12-08

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大多数药物的工业化生产是分批制备的,通过增加规模以尽可能低的成本生产尽可能多的符合要求的药物。但这种大规模制备方法也有尴尬之处,候选药物一旦进入临床试验阶段,所需的量往往会由克级暴涨到千克级,不过就算是千克级,对于适合大规模制备的设备来说也还是太少了些。另外,对于一些个性化疗法来说,所需药物的量也不适合进行工业化的大规模制备。药物研发和个性化疗法的发展促使药物制造业从传统的批处理生产向更灵活的连续过程转变。在连续流动化学的反应过程中,产品分子是连续生产而非分批生产,这一技术虽然在实验室制备条件下取得了不少进展,但在大批量的工业生产中应用较少。2016年,麻省理工学院Timothy F. Jamison教授和同事们基于连续流动化学发明的“冰箱大小的全自动药物生产机器”,入选了美国化学会旗下C&EN评选出的2016年顶级科研成果。

近日,《自然》杂志子刊《自然化学》介绍了一种可用于设计制造化学反应定制容器的3D打印技术。该技术通过数码方式控制定制实验室设备的设计、建造和操作过程并可让研究人员快速获得他们能想到的各种化学容器。

图片来源:WARREN KNOWER/VOLARE PHOTOGRAPHY

近日,制药巨头礼来公司的研发人员Kevin P. Cole等人在Science 上发表文章,报道了在CGMP(current good manufacturing practices)规范下进行的小体积连续流动千克级化合物制备,他们生产了24千克的化疗候选药物——prexasertib单乳酸盐单水合物,以满足临床试验的需求。通过在实验室的通风橱中使用连续的小型反应装置、萃取装置、旋蒸仪、结晶仪和过滤装置,以8个连续的单元操作,每天大约生成3千克的目标产物。相比于分批生产,连续过程的安全性更好,反应及纯化的收率和选择性也得到了提高。另外,连续生产过程的每个阶段都与质量控制系统相连,符合CGMP规范。

Leroy Cronin等人使用一种相对低成本并配备有开源设计软件的商用3D打印平台制造出一系列被他们称为反应器皿的装备。所使用的基本材料只是一种浴室密封胶,这是一种快速凝结的聚合物。

3D打印技术可以制造用于生产特定药物的化学反应器。

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而在打印过程中,一些额外的部件诸如观察窗或电极等可以加入其中。催化剂也可以被打印在反应器皿壁中以制造出可积极参与到化学反应中的反应装置,这一点是传统反应设备无法做到的。

忘记在药房里排的长队吧,在不久后的将来,人们也许就可以在家制药了。因为,科学家已经开发出3D制药打印机,通过把简单的化合物放入水瓶大小的反应装置中,就能合成药物以及各种化学衍生物。他们表示,该技术能将化学过程数字化,让人们能自己合成生活中所需的各类化学材料。

Prexasertib单乳酸盐单水合物。图片来源:C&EN

R. Daniel Johnson在评论文章中表示,该研究创意的一个前景领域是利用3D打印可快速制造出采用其他方法无法很快得到的复杂反应装置系统。

“这将是一个里程碑式的成就,该论文极具开创性。”未参与该研究的美国西北大学诺贝尔化学奖得主Fraser Stoddart 表示,“该技术将无比引人注目。”

细胞周期检查点激酶1(Checkpoint kinase 1,CHK1)是一种多功能的蛋白激酶,可以调节DNA复制和损伤修复,是抗癌治疗的新靶点之一。Prexasertib单甲磺酸盐单水合物11可以抑制CHK1的酶活性,正在进行抗癌治疗的临床试验。由于该化合物口服生物利用度较低,需要采取注射给药,因此必须具有良好的水溶性。以往化合物11通过九步合成,但由于使用有毒的试剂且合成路线并非最优,不适合大量生产。本文作者设计了一条适合连续流动生产的prexasertib单乳酸盐单水合物12的合成路线,12比11具有更好的水溶性,更具商业化前景。

目前,3D 打印已有了广泛的应用。从鞋子、汽车零配件到人造血管和武器枪支,无一不有 3D 打印的踪影。近几年,澳大利亚和欧洲的科学家正迈向行业的前沿,使用小型仪器制造小规模的化学反应装置。澳大利亚CSIRO 工业化学工程师 和3D打印专家Christian Hornung 表示,这些反应装置被设计成可以集成到制造工厂,以提高它们的效率和安全性。

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无独有偶,英国格拉斯哥大学化学家 Leroy Cronin 也在寻找一种单机设备,以拓宽非专业用户合成药物及其他化学制品的能力。换句话说,MP3播放器以数字化的“民主”方式改变了音乐市场,他想以类似的形式开放药物市场。

Prexasertib单乳酸盐单水合物适合连续流动生产的合成路线。图片来源:Science

2012 年,Cronin团队 在《自然—化学》上发表的文章迈出了其计划的第一步。该文章描述了一种被命名为“reactionware”的机器,一种含有催化剂和其他特殊反应所需原料的3D打印化学反应器皿。通过添加反应物,Cronin团队合成了各式各样的简单化合物,包括环状的有机化合物乙苯。然而,Cronin也承认有批评者怀疑该方法能否制造如药物之类的高度复杂化合物。“我喜欢听到质疑的声音。”他说。所以,他仍在向前奔跑。

具体合成路线如上图所示,从芳香酮化合物2出发,先和N, N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生缩合反应得到化合物3,酚攫氢后对烷基溴4发生亲核取代反应,两步以77%的收率得到化合物5,再和盐酸羟胺缩合生成噁唑化合物6,氢氧化钾条件下噁唑开环得到α-氰基酮化合物7,和肼反应得到杂环化合物8,无需分离再和化合物9发生氨基亲核取代反应得到化合物10,甲酸条件下消除氮原子上的Boc保护基,在四氢呋喃和水的混合溶剂中与乳酸反应就得到了prexasertib单乳酸盐单水合物12。如果从化合物10出发,直接与甲磺酸反应,则得到化合物11。整个反应过程简便易行,方括号内的中间体无需分离,可直接进行下一步的反应。

事实证明,Cronin的努力得到了结果。在日前出版的新一期《科学》杂志上,Cronin团队发布了最新的打印方法,通过一系列环环相扣的反应器皿能在12个步骤之内完成4种不同的化学反应。通过在特定时间、以特定的顺序加入反应物,该仪器能将容易获取的简单材料制备成肌肉弛缓剂巴氯芬。如果把反应物换成不同的试剂,就能制备其他不同类型的药品,如治疗溃疡和抗痉挛药物等。

连续流动生产的实验装置如下图所示:A是混合悬浮-混合产品排出结晶装置,B是溶解过滤装置,C是气-液脱保护活塞流反应器。

Cronin 表示:“该方法将让人们能按需生产药物,以解决某些药物供不应求、在工厂中难以制造等问题,并允许制造方式的高度定制化。”Hornung也提到,这也能调整某些在商品市场中需求量小、难以获取却又必不可少的药物的供给量,并帮助偏远地区获取更多资源。

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除此之外,消除有机化工厂员工的安全隐患也是 Cronin 的目标之一。这些化学家必须操作药物合成,因此会暴露在化学物的危险之下。“我们的新技术能使化学家专注于研究,寻找更多有药效的新分子。该机制也能允许生物学家和神经学家轻松地合成某些半衰期很短的分子,以满足他们的研究需要。”

连续流动生产的实验装置。图片来源:Science

但3D打印技术也可能降低合成危险药物的门槛。Hornung 也表示,这确实值得担忧。但Cronin 坚信,其研究成果利大于弊的,不应该因为不可知的风险放弃挽救生命的机会。

为了最小化风险,在CGMP规范下的连续流动生产过程分为三个阶段来进行。以第一阶段α-氰基酮化合物7和肼反应得到杂环化合物8为例,7的四氢呋喃溶液和肼的醋酸、甲醇、水混合体系分别以不同的速率导入缩合反应PFR装置中,130 ℃条件下反应70 min,并通过HPLC监测反应进程。随后反应液导入逆流萃取装置中,并向萃取装置中分别加入甲苯、碳酸盐和水,经过萃取和对水相的反萃取,收集上层产物8的甲苯、四氢呋喃和甲醇的混合有机相,再和DMSO一同加入旋转蒸发仪中,60 ℃下旋蒸浓缩,能以2.4 kg/4 hr得到产物8的DMSO溶液直接用于下一步反应。当然,8的DMSO溶液也可以稳定保存超过60天。

此外,在制药产业,假冒伪劣药品是一项全球性问题。零售药品中有相当一部分的成分被制药商动了手脚,将其中的有效成分被换成了化学结构类似的替代品甚至是危险合成物。在某些发展中国家,假药占据了市场份额的30%,给合法的制药公司造成至少每年2000亿美元的损失。Cronin认为,若是使用 reactionware,制造假药的风险就大大降低了,因为该仪器中每种制药方式都严格生产一种药物。

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但是,法律如何监管这种新型制药方式仍需探讨。若这种机器进入市场,美国食品药品监管局就需要重写相关管理条例了。比起规范制药厂商,监管人员更需要保证 reactionware能制备有效安全的药品。

在CGMP规范下的连续流动生产。图片来源:Science

Cronnin 也承认存在这一问题,但他仍认为该问题能在合理的范围内得到解决。未来的打印反应器可能只是包含一个最终模块,能进行标准的验证测试,产生一个视觉读数。Cronnin 表示:“我认为这是可行的。”

第一阶段需要使用到肼——一种火箭燃料,如果进行常规的分批生产,在反应器中需要一次加入大量肼作为反应原料,这实在是太过危险。而本文所用的连续流动生产过程,将危险的肼少量连续地加入反应器,这就让反应能够在较高温度和压力下安全地进行。

另外,整个生产过程中还包含了多种过程分析技术以保证复合CGMP规范,包括在线HPLC、折射率检测以及对温度、压力、质量流率等参数的监测。

研究人员最终合成了24千克的prexasertib单乳酸盐单水合物化合物12,据估计足够114,000次单剂量给药。

波士顿大学的化学家、专注于连续流动技术的Snapdragon公司共同创始人Aaron Beeler接受C&EN 采访时说,这一成果开启了药品连续生产的新篇章。在CGMP规范下,Cole等人的多步流动化学过程称得上是实质性的进步。Cole博士也希望他们的工作能够改变精细化学品和药物的生产方式,使之更加现代化。

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